Primer vasküler düz kas hücrelerinde hipergliseminin ve anjiyotensin II’nin metilglioksal ve glioksalaz 1 üzerine etkisi

Abstract

Amaç: Ang II'nin, glikoliz yan ürünü olarak ortaya çıkan ve diyabetlilerde artmış düzeyleri gözlenen toksik metabolit metilglioksal (MGO) düzeyini artırabileceği ve MGO detoksifikasyonunu sağlayan Glioksalaz 1 (Glo1) enzimi ekspresyonunu baskılayabileceği öne sürülmüştür. Bu amaçla çalışmamızda vasküler düz kas hücreleri VDKH)'nde Ang II'nin düşük ve yüksek glukoz ortamında Glo1 aktivitesi ve ekspresyonu, GSH derişimi, MGO seviyesi, NF-κB p65 birimi ekspresyonu ve S536 fosforilasyonu ile birlikte Nrf2 ekspresyonu üzerine olan etkisi incelenmiştir. Ayrıca Ang II uyarımlı NF-κB, p38 ve ERK1/2 MAPK aktivasyonlarının Glo1 ekspresyon ve aktivitesine etkisi de incelenmiştir. Yöntem: Sıçan aortasından izole edilen ve primer kültüre edilen VDKH kullanıldı. Ang II uygulanan (100 nM) hücreler düşük ve yüksek glukoz ortamında 48 saat inkübe edildikten sonra hücre lizatları elde edilerek bu lizatlarda ölçümler yapılmıştır. Bulgular: Ang II'nin VDKH'nde düşük ve yüksek glukoz ortamında Glo1 aktivite ve ekspresyonunu baskılayarak MGO düzeyini artırdığı, telmisartan ve irbesartan uygulanmasının Ang II'nin etkilerini ortadan kaldırdığı belirlenmiştir. Ang II uyarımlı Glo1 ekspresyonundaki azalmada p38 MAPK ve NF-κB'nin rol aldığı saptandı. Yüksek glukozun MGO miktarını artırdığı, Glo1 ekspresyonunu p38 MAPK ve NF-κB aktivasyonu ile azalttığı belirlendi. Ayrıca düşük glukoz ortamında Ang II'nin ve tek başına yüksek glukozun Nrf2 konsantrasyonunu artırdığı ve bu artışta p38 ve ERK1/2 MAPK aktivasyonunun rol aldığı ortaya konmuştur. Sonuç: Düşük glukoz ortamında Ang, II Nrf2 seviyesini artırabilirse de p38 MAPK ve NF-κB aktivasyonu üzerinden Glo1 ekspresyonunu baskılayarak MGO miktarını artırabilir. MGO'nun hipertansiyon gelişimiyle alakalı RAS aktivasyonu yaptığı gösterilmiştir. Bu çalışma, RAS efektör peptidi Ang II'nin MGO konsantrasyonunu artırarak hiperglisemiye benzer bir etki ortaya çıkarabileceğini önermektedir.