Rotenon ile oluşturulmuş parkinson hastalığı modelinde vortioksetinin nörodejenerasyon ve bilişsel disfonksiyon üzerine etkilerinin in vivo olarak incelenmesi

Abstract

Amaç: Parkinson hastalığı (PH), dopaminerjik hasarın yanı sıra dopaminerjik olmayan disfonksiyon ile ilişkili motor ve motor olmayan semptomlarla karakterizedir. Vortioksetin, potansiyel prokognitif etkileri olan multimodal serotonerjik bir antidepresandır. Bu çalışmada, rotenon ile indüklenen PH sıçan modelinde vortioksetinin motor fonksiyonlar, uzaysal öğrenme ve bellek ile depresyon-benzeri davranışlar üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Erkek Sprague-Dawley sıçanlara 28 gün boyunca rotenon (2 mg/kg/gün, s.c.) ve/veya vortioksetin (10 mg/kg/gün, s.c.) uygulandı. Motor fonksiyonlar (rotarod, katalepsi, açık alan), anhedoni (sükroz tercihi), anksiyete (yükseltilmiş artı labirent) ve uzaysal öğrenme ve bellek yetenekleri (yeni nesne tanıma, Morris'in su tankı) değerlendirildi. Striatum, prefrontal korteks ve hipokampus dokularında immünohistokimyasal (TH, α-sinüklein, pS129-α-sinüklein, cleaved kaspaz-3, TLR-2), nörokimyasal (dopamin, noradrenalin, serotonin, glutamin, L-glutamik asit) ve biyokimyasal (TNF-α, IL-1β, IL-6, NFκB-p65) analizler gerçekleştirildi. Bulgular: Rotenon uygulaması, anksiyete hariç, motor ve bilişsel disfonksiyonlar ile anhedoniyi indükledi, immünohistokimyasal analizlerle gösterildiği gibi nöronal hasara neden oldu. Ayrıca, beyin dokularında inflamatuvar yanıtı bozdu ve nörotransmitter seviyelerini değiştirdi. Vortioksetin ile tedavi, bu parametrelerde bölge-spesifik etkiler aracılığıyla anlamlı bir iyileşme sağladı. İlginç bir şekilde, vortioksetin ile kontrol grubuna kıyasla sadece SNpc'de artmış TLR-2 ve azalmış TH immünoreaktivitesi ile gösterildiği gibi, bazal gangliyonlarda bir tür disfonksiyonun tetiklendiği düşünülmektedir. Sonuç: Bu çalışma, vortioksetinin rotenon ile indüklenen PH modelinde nörodejenerasyonla ilişkili motor ve bilişsel bozukluklar üzerinde faydalı etkileri olduğunu göstermektedir. Bu yararlı etkilerin altında yatan olası mekanizmalar, TLR-2 inhibisyonunu ve vortioksetinin nörokimyasal restorasyonunu kapsamaktadır.