Diyabetik kardiyomiyopatide anjiyotensin (1-7) sinyalinin uyarılma-kasılma çiftlenimi üzerine etkileri ve mekanizması

Abstract

Renin-Angiotensin sistemi (RAAS)'nin diyabetik kardiyomiyopatide (DKM) kritik rol oynadığı bilinmektedir. Bu sistemin yeni elemanları olarak tanınan angiotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) ve angiotensin (1-7)/Mas reseptör aksının DKM'nin gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Çalışmada, DKM'de bozulan uyarılma-kasılma çiftlenimine, kardiyak patolojilerin hücresel düzeylerinde olumlu etkileri gözlenen Ang (1-7) molekülünün olası etkilerini ve bu etkilerinin mekanizmalarını aydınlatmaktır. Yöntem: Ang (1-7) (600 µg/kg/gün), STZ (50 mg/kg; tek doz) ile deneysel diyabet modeli oluşturulan Wistar ratlara 30 gün i.p. olarak uygulanmıştır. Organ düzeyindeki değişimleri gözlemek için EKG ve sol ventrikül basınç-hacim döngüsü, kardiyomiyosit düzeyinde ise patch-clamp ve fluorometrik yöntemlerle uyarılma-kasılma çiftlenimi değerlendirilmiştir. Ayrıca western-blot yöntemiyle hücre içi Ca2+ homeostazında görevli proteinler ve lokal RAAS elemanlarının seviyeleri ve aktiviteleri ölçülmüştür. Bulgular: Diyabet, atım hacmi, kalp debisi ve kalp işini bozarak kardiyak verimi azaltmıştır. Bununla beraber gevşeme süresini uzatmış, dolum hızını yavaşlatmış ve arteriyal elastansı arttırarak ventrikülo-arteryel eşleşmeyi bozmuştur. Bu değişimler DKM'de diyastolik fonksiyon bozukluğuna neden olmakta, Ang (1-7) bu değişimleri engelleyerek fonksiyon bozukluğunun gelişmesini önlemektedir. DKM'de Ito akımlarında azalmaya bağlı APD'nin uzaması gözlenmiştir. Ang (1-7) K+ kanal artışına bağlı Ito'nun artmasını sağlamış ve sonuçta APD'nin uzamasını engellemiştir. Diyabet CICR mekanizmasını ICaL'nin azalması, SR içerisine Ca2+ alımının yavaşlaması, diyastolik [Ca2+]i artışı ve RYR'den Ca2+ salınımının azalmasına bağlı olarak bozmaktadır. Ang (1-7) bu değişimleri engelleyerek CICR mekanizmasını korumuştur ve PKA, CaMKII ve PKC ekspresyon seviyelerindeki değişimleri engellenmiştir. Ang (1-7) uygulaması baskılanan ACE2 aktivitesini ve seviyesini düzeltmiştir. Sonuç: Ang (1-7) diyabette gerçekleşen diyastolik fonksiyon bozukluğunu ACE ve ACE2 aktivite oranını dengeleyerek engellemektedir.